CARACTERISTICAS GENERALES DE LA VITAMINA K1Metabolismo y Funciones La vitamina K fue descubierta por Henrik Dam en 1929 al observar en los pollos una enfermedad hemorrágica que se corregía al administrar una sustancia liposoluble; de ahí la denominación de Vitamina K (K de koagulation). En 1939, Dam en Dinamarca y Doisy en St. Louis, lograron aislar la Vitamina K de la alfalfa y determinaron su estructura química exacta: 2-metil-3-phytyl-1,4 naftoquinona.
Existen diferentes tipos de vitamina K: la Vitamina K1 o Filoquinona, la Vitamina K2 o Menaquinona y la Vitamina K3 o Menadiona. Las formas naturales de la Vitamina son la Filoquinona y la Menaquinona. La Vitamina K1 es el único análogo de la vitamina presente en las plantas; se encuentra en las hortalizas y aceites vegetales. La Vitamina K2 es la forma sintetizada por las bacterias. La Menadiona o Vitamina K3 es un compuesto sintético normalmente utilizado como fuente de la vitamina para la alimentación animal. Finalmente, existe otra forma más de la vitamina: la Fitomenadiona, que es la vitamina K1 sintética y ejerce la misma actividad que su análogo natural.
Diversas investigaciones realizadas entre mediados de los años 60 y mediados de los años 70, culminaron con el descubrimiento de los factores de la coagulación, entre ellos la Protrombina (Factor II), la Proconvertina (Factor VII), el Factor Christmas (Factor IX) y el Factor Stuart (Factor X). Estas proteínas contienen en su estructura un residuo del ácido glutámico. La vitamina K1 actúa como cofactor esencial en la reacción de carboxilación de los residuos específicos del ácido glutámico. Esta reacción capacita a las proteínas de la coagulación para que se puedan ligar al calcio, permitiendo así la interacción con los fosfolípidos de las membranas de las plaquetas y células endoteliales. Esto posibilita que se lleve a cabo normalmente el proceso de la coagulación sanguínea. A principios de los años 90, fue aislada y caracterizada la enzima hepática g-glutamil carboxilasa, involucrada en la activación de estas proteínas.
La Vitamina K actúa como cofactor esencial en la reacción de activación de los factores de la coagulación II, VII, IX y X.
INDICACIONES DE USOLa Vitamina K1 está indicada en todos los casos en los que aparece un trastorno de la coagulación y se sospecha de la falta de vitamina K.Su uso más difundido es como antídoto en el tratamiento de las intoxicaciones con los rodenticidas anticoagulantes, tales como la warfarina y sus derivados. Sin embargo, existen también otras situaciones que pueden llevar a la falta de esta vitamina esencial para una coagulación normal.
Con una finalidad práctica, las deficiencias de Vitamina K pueden clasificarse en espontáneas y provocadas.
Deficiencias espontáneas de Vitamina K
Las hipoavitaminosis pueden presentarse en diferentes situaciones. La deficiencia nutricional de Vitamina K virtualmente no existe en las pequeñas especies, gracias a la utilización de las dietas comerciales modernas. Sin embargo, los tratamientos prolongados con antibió-ticos por vía oral pueden alterar la flora intestinal productora de Vitamina K, redundando ello en una deficiencia que puede ser causa de coagulopatías.
En el síndrome de malabsorción, la alteración de la pared intestinal provoca una deficiente absorción de los nutrientes, y entre ellos, la Vitamina K.
Como consecuencia de las neoplasias hepáticas y de las obstrucciones de las vías biliares, las sales biliares llegan al intestino en una cantidad menor o están directamente ausentes. Esto hace que la absorción de la Vitamina K, de carácter liposoluble, sea deficiente. Para una máxima absorción, la Vitamina K necesita, además de las sales biliares, de la presencia en el intestino del jugo pancreático, situación que se ve comprometida en las enfermedades pancreáticas. La hipertensión portal, por otro lado, impide la normal llegada de la Vitamina K al hígado.
En las hepatopatías, puede suceder que no se sinteticen los factores de la coagulación debido a que los hepatocitos alterados no metabolizan la Vitamina K. Es importante saber diferenciar esta situación, en la que los niveles de Vitamina K son normales, de la falta de la misma. En aquellos casos en los que existe enfermedad hepática concurrente, la administración parenteral de Vitamina K y una nueva determinación del Tiempo de Protrombina define si el factor más importante es la deficiencia de la vitamina, en cuyo caso el tiempo se corrige, o es la enfermedad hepática, en la cual no lo hace.
Deficiencias provocadas de Vitamina K
Son las deficiencias provocadas por el uso de los compuestos llamados "antivitamina K", entre los que se encuentran, principalmente, una amplia variedad de rodenticidas. La sulfaquinoxalina, un coccidiostático utilizado en avicultura y en el ganado, es también un potente antagonista de la Vitamina K que se ha asociado algunas veces con hemorragias en los perros. En los rumiantes, la ingestión de plantas cumarínicas como el trébol dulce también provoca hemorragias debido al antagonismo con la Vitamina K.
Los rodenticidas anticoagulantes fueron desarrollados desde un principio como compuestos altamente tóxicos para los roedores (específicamente después del contacto repetido) pero mucho menos tóxicos para los seres humanos y los animales domésticos. Sin embargo, siempre representaron un gran riesgo de envenenamiento accidental. Estos compuestos antivitamina K pueden ser derivados de la 4-hidroxicumarina o de la indano-1,3-diona. A su vez, los derivados de la hidroxicumarina, pueden ser de Primera Generación (warfarina, coumaclor, coumafuril) o de Segunda Generación o Superwarfarinas (brodifa-coum, bromadiolona, clorofacinona y difenacoum). Estos nuevos compuestos se encuentran ampliamente disponibles y son tóxicos en dosis mucho más bajas que las warfarinas convencionales.
Las cumarinas e indandionas deprimen la síntesis hepática de los factores de la coagulación sanguínea dependientes de la vitamina K: los factores II, VII, IX y X. Como ya se indicó anteriormente, la Vitamina K participa en la activación de estas proteínas actuando como cofactor de la reacción de gamacarboxilación. Como resultado de la misma, la Vitamina K epóxido resultante debe reciclarse nuevamente a su forma activa, la forma hidroquinona a través de una reducción enzimática. Las cumarinas e indandionas bloquean a las reductasas involucradas en la regeneración de la Vitamina K. De esta manera, la reacción de carboxilación y la activación de los factores II, VII, IX y X no puede llevarse a cabo debido a la falta de la forma activa de la Vitamina K. Reacción de activación de los factores de la coagulación K dependientes. Mecanismo de acción de los rodenticidas anticoagulantes.
Los rodenticidas anticoagulantes consti-tuyen un riesgo potencial para todos los mamíferos y las aves. La toxicidad de estos compuestos varía ampliamente de uno a otro; la susceptibilidad también varía entre individuos y entre especies determinadas.
A pesar de las bajas concentraciones de la mayoría de los rodenticidas, una sola ingestión de 5 mg/kg de warfarina puede inducir una coagulopatía moderada en los perros.
La toxicidad de los derivados de la indandiona varía entre los compuestos, pero la toxicidad general es de 50 a 100 mg/kg (en una sola dosis) en los perros.
ESPECIES
| DOSIS UNICA
| DOSIS REPETIDAS
| Ratas
| 50 a 100 mg/kg
| 1 mg/kg durante 5 días
| Perros
| 5 a 50 mg/kg
| 5 mg/kg durante 5 a 15 días
| Gatos
| 5 a 50 mg/kg
| 1 mg/kg durante 5 días
|
Valores para la toxicidad de Warfarina
La Warfarina ingerida se absorbe completamente en el intestino delgado y se transporta por el plasma, débilmente ligada a la albúmina. Su vida media es de 20 a 24 horas en el perro. El efecto antiprotrombina es el más conocido y proporciona la base para detectar y evaluar un envenenamiento clínico. Sin embargo, la reducción de protrombina ocurre recién entre las 24 y 48 hs después de la ingesta. Los signos clínicos de estos agentes se manifiestan generalmente después de varios días post ingestión debido a la larga vida media que tienen los factores de la coagulación. Sin embargo, pequeñas cantidades de los compuestos modernos más tóxicos, pueden producir una hemorragia letal en un plazo más corto.
El espectro de los signos clínicos encontrados en las intoxicaciones por warfarinas es muy amplio.
Puede presentarse una forma aguda, en la que los animales se encuentran muertos sin síntomas previos de enfermedad. Esto ocurre después de una hemorragia cerebral, pericárdica, mediastínica o torácica.
En casos subagudos, los animales están anémicos, débiles, con membranas mucosas pálidas, disnea, hematemesis, epistaxis y sangre en las heces como signos generales. Cuando hay pérdidas grandes de sangre se observa debilidad, marcha tambaleante y ataxia. La pérdida de sangre y hemorragia pulmonar pueden ocasionar disnea con estertores húmedos y esputos de sangre, así como mucosidad sanguinolenta alrededor de la nariz o la boca. El ritmo cardíaco es irregular y los latidos débiles. Si la hemorragia afecta al encéfalo, la médula o el espacio subdural, se manifiestan síntomas del SNC como paresias, ataxia, convulsiones o muerte aguda.
Las tres prioridades principales del tratamiento son: corregir la hipovo-lemia, la coagulopatía y la disfunción orgánica debida a la acumulación de sangre extravasada.
Cuando están presentes los síntomas de hipovolemia grave (tiempo de llenado capilar prolongado, pulso débil y anemia severa) la transfusión con sangre fresca total por vía endovenosa puede ser crítica para la sobrevida. A su vez, debe administrarse Vitamina K por vía endovenosa. En los casos menos agudos sin hipovolemia, la terapéutica con Vitamina K sola puede dar una mejoría clínica y los valores de las pruebas de coagulación tienden a normalizarse en el transcurso de las primeras 12 horas.
Teniendo en cuenta la semivida de las superwarfarinas, el tratamiento con Vitamina K puede prolongarse hasta 2 meses.
La Vitamina K1 o Fitomenadiona es la más empleada para el tratamiento de estas intoxicaciones. Para actuar, precisa unirse a los receptores proteicos de la membrana de los hepatocitos, por los que posee una elevada afinidad. Por ello, esta forma de vitamina es la de elección en estos intoxicados. La Vitamina K3 o Menadiona es una provitamina. El hecho de que sea una forma inactiva y su escasa afinidad por los receptores de membrana de los hepatocitos, hace que se desaconseje su uso en estos casos.
FICHA TECNICA DEL PRODUCTO VITAMINA K1 JOHN MARTIN
CLASIFICACION Hemostático. Antihemorrágico. FORMULA Cada mililitro de solución contiene:
Vitamina K1 (Fitomenadiona).............10 mg
Agentes de formulación c.s.p.................1 ml
INDICACIONES DE USOPara uso en bovinos, ovinos, caprinos, equinos, porcinos, caninos y felinos.
Indicada en hemorragias o peligro de hemorragias como consecuencia de hipoprotrombinemia severa inducida por varios factores, incluso por la ingestión de compuestos derivados de la cumarina, ingrediente corriente de los rodenticidas comerciales.
También está indicada en todos los casos de hipovitaminosis K, como aquellos producidos en la ictericia obstructiva, trastornos hepáticos o intestinales y en la administración de antibióticos, sulfonamidas o salicilatos durante períodos prolongados.
DOSIFICACIONBovinos, equinos, porcinos, ovinos y caprinos, caninos y felinos: 0,5 a 2,5 mg/kg de peso Vías de administración: IM o SC. En casos agudos, utilizar la vía EV a una velocidad que no exceda los 10 mg por minuto en grandes animales adultos y 5 mg por minuto en grandes animales jóvenes, recién nacidos y en caninos y felinos.CONTRAINDICACIONESHipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación.
PRECAUCIONES DE USO
Siempre que sea posible, el producto se administrará por las vías IM y SC. Cuando la vía EV sea considerada indispensable, el producto será administrado lentamente, a la velocidad indicada. Monitorear el tiempo de protrombina y ajustar la dosis de acuerdo al mismo. La frecuencia y la magnitud de la dosis, deberían ser guiadas por la respuesta del tiempo de protrombina y la condición clínica. Si 6 u 8 horas después de la administración parenteral de la Vitamina K1, el tiempo de protrombina no ha sido acortado satisfactoriamente, la dosis deberá ser repetida. En caso de shock o excesiva pérdida de sangre, está indicada la terapia por sustitución de sangre completa o sus componentes.Debería ser buscada la dosis efectiva mínima, para minimizar los riesgos de reacciones adversas.
En algunos casos, cuando el producto deba ser inyectado por vía EV, puede ser necesario diluirlo con solución fisiológica, dextrosa al 5 %, o una mezcla de ambas en partes iguales, para facilitar la administración lenta. No deben ser usados otros diluyentes. Cuando se usan diluciones, deberán ser utilizadas inmediatamente luego de su preparación, descartándose el resto. No debe esperarse un efecto coagulante inmediato luego de la administración del producto. Se requiere un mínimo de 1 a 2 horas para que se manifieste una mejora en el tiempo de protrombina. Puede ser necesaria la terapia con sangre completa o suero, si la pérdida ha sido muy severa. La fitomenadiona (Vitamina K1) no contrarresta el efecto de la heparina.
En el caso de enfermedades hepáticas, grandes dosis de Vitamina K1 no garantizan el éxito del tratamiento.
La falta de respuesta a la terapia con Vitamina K1 necesariamente indica que debe replantearse el esquema terapéutico.
ADVERTENCIASDurante o inmediatamente después de la inyección endovenosa, pueden ocurrir reacciones severas, incluso fatales, si no se toman las precauciones de dilución y velocidad de administración indicadas anteriormente. Estas reacciones han sido semejantes a una hipersensibilidad o anafilaxia, incluyendo shock y paro cardíaco y/o respiratorio. Algunos animales pueden presentar estas reacciones, especialmente cuando reciben el producto por primera vez. De cualquier forma, debe evitarse la vía EV cuando no sea estrictamente necesaria. Se utilizará sólo cuando la gravedad del caso justifique los riesgos.
PRESENTACION Frasco ampolla de 10 ml.
ANEXO
Rodenticidas de comercialización frecuente en la República Argentina
NOMBRE COMERCIAL
| DROGA
| PRESENTACION
| FULMIRAT
| Warfarina 0,05 %
| Gel
| QUICK KILLER
PLUS C
| Brodifacoum 0,005 %
| Cebo a base de cereal
| SUPER QUICK
KILLER C
| Bromadiolone 0,005 %
| Cebo a base de cereal
| QUICK KILLER
PLUS BP
| Brodifacoum 0,005 %
| Cebo en bloques parafínicos
| SUPER QUICK
KILLER BP
| Bromadiolone 0,005 %
| Cebo en bloques parafínicos
| ASECHO
| Bromadiolone 0,005 %
| Cebo seco en bloques
| RATI – PARK
| Bromadiolone 0,005%
| Cebo a base de cereal
| FINN
| Brodifacoum 0,005 %
| Cebo a base de cereal
| BRUMOLINE FULL
| Warfarina 0,05 %
| Cebo
| TERMIXAN
| Bromadiolone 0,005 %
| Cebo
|
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Productos 
